永利 1

过去20年来,类风湿性关节炎的治疗取得了重大进展,但疾病缓解仍然不常见。今天大多数药物都以炎症为目标,但通常不足以控制疾病,古尔科博士说。在我的实验室,我们一直在寻找替代策略。在这项研究中,我们专注于了解疾病严重程度和关节损伤的调节。我们的发现使我们进入滑膜成纤维细胞,关节内的细胞。

类风湿性关节炎是一种影响超过130万美国人的慢性疾病。这种疾病可导致关节残疾和变形,并影响全世界约1%的人口。目前可用于治疗类风湿性关节炎的药物靶向身体的免疫反应,但会增加免疫抑制和易患感染的风险,如带状疱疹和肺炎。

通过遗传策略,包括连锁作图和同基因育种,其中关节炎敏感啮齿动物菌株中的特定染色体片段被关节炎抗性菌株的染色体片段取代,Gulko博士和他的合作研究人员确定了控制关节炎严重程度和关节的染色体区域损伤。

该区域含有41个基因。他们对这些基因进行了测序,发现了HIP1突变,这是一种以前与关节炎或炎症无关的基因。然后,实验室能够证明HIP1的不同形式(等位基因)通过减少或增加细胞的侵袭性影响滑膜成纤维细胞的行为,滑膜成纤维细胞是关节内表面组织的细胞。滑膜成纤维细胞能够局部修复和产生润滑关节并滋养关节软骨的液体。在患有类风湿性关节炎的人中,滑膜成纤维细胞数量增加(增生)并且变得侵入,并且滑膜组织被免疫细胞浸润,引起关节肿胀和疼痛。已知这种侵入行为与类风湿性关节炎患者的关节损伤相关。

Gulko博士的研究为潜在的治疗新目标提供了框架,也许是患者预后的新预测指标。他和他的同事计划在未来研究一种针对HIP1基因的药物的可行性。我们的目标是一种治疗疾病的新方法。一种针对滑膜成纤维细胞,同时保护免疫系统在关节外,他说。

之前的研究发现,某些癌症中HIP1的表达增加,并与前列腺癌患者的预后较差相关。因此,Gulko博士的研究结果也可能与癌症生物学和癌细胞侵袭和转移的理解有关。

这些新发现提出了未来针对HIP1治疗类风湿性关节炎的可能性,以及量化血液或滑液细胞中HIP1水平以预测疾病结果的可能性,Gulko博士说。

有了这些重要信息,研究人员开始接受来自类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞的下一个实验。研究人员在这些滑膜成纤维细胞中敲除(去除)了HIP1基因。去除HIP1显着降低了类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞对PDGF(血小板衍生的生长因子)的反应能力,PDGF是一种有效的滑膜成纤维细胞侵袭性诱导物,表达为类风湿性关节炎患者关节中的水平升高。HIP1的敲低阻止了信号分子Rac1的激活,这是滑膜成纤维细胞侵袭性的关键。Gulko博士及其同事还研究了HIP1缺陷型小鼠。这些小鼠受到保护,并形成一种较温和的关节炎形式。

西奈山伊坎医学院的研究人员已经确定了一种与类风湿性关节炎模型疾病严重程度相关的新基因。该发现可以提供治疗的新途径和测量被诊断患有自身免疫病症的患者的预后的方法。

通过一系列实验 – 来自人和动物关节内层的滑膜细胞,以及关节炎的动物模型 –
Percio S. Gulko,医学博士,风湿病学系主任,Lillian和Henry M.
Stratton教授医学(风湿病学)和该论文的资深作者和他的同事们能够证明HIP1基因是炎症性关节炎严重程度的驱动因素。这是HIP1首次涉及关节炎严重程度和细胞侵袭性。该研究结果将于7月26日星期四在线发表在风湿病年报上。

admin 新闻中心

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